1기 및 2기 매독(Primary and Secondary Syphilis) 치료

 

Penicillin G는 40여년동안 국소치료(병변치료 및 성적전파 예방) 및 후유증 예방을 위해 효과적으로 사용되고 있다.

(1) 성인

Benzathine penicillin G 240만 단위 근육주사 1회 요법

(2) 소아

신생아기 이후 매독진단을 받은 소아는 잠복기 신경매독 진단을 위해 CSF검사를 받아야 하고 선천성 혹은 후천성 매독 여부를 알기 위해 출생 기록부 및 엄마의 의무기록을 살펴보아야 한다.

후천성 1기 혹은 2기 매독에 감염된 소아의 치료는 Benzathine penicillin G 50,000units/kg 부터 240만 단위 1회 요법이 권장된다

 

치료시 고려사항

모든 매독환자는 HIV 감염 검사를 받아야 한다. HIV 이환율이 높은 지역이라면 1기 매독 환자가 HIV 검사 결과가 음성으로 나오면 3개월 후 재검사를 받아야 한다.

 

 

고무종이나 심혈관계 매독이 제 3기에 속한다. 신경 매독의 징후가 없고 Penicillin에 과민 반응이 없는 경우의 권장 치료 방법은
 

 

Benzathine penicillin G 240만 단위, 1주일 간격으로 3 회, 총 720만 단위를 근육주사한다

 

치료시 고려 사항

3기 매독 징후가 있는 환자는 치료 시작 전에 CSF 검사를 실시한다. 일부 전문가는 모든 심혈관계 매독환자를 신경매독에 준해서 치료한다.

 

 

3기 매독 환자의 추적관찰의 방법은 확립되어 있지 않으므로 질병의 경과에 따라 치료한다.

 

 

국내 매독 양성률이 연구 대상에 따라 다른 결과를 보인다. 우리나라 매독감염은 1970년대 이후 급격히 감소하여 2000년에는 VDRL과 FTA-ABS(fluorescent treponemal antibody absorption test) 동시 양성률이 0.2%로 감소된 것으로 보고되어 있다. 하지만 질병 관리본부의 표본 감시 체계 통계자료에 의하면 2003년 586명에서 2007년 1,424명으로 두 배가 넘는 증가 추세를 보이고 있으며 최근에는 국내 HIV 환자에서 동반된 매독 증례와 HIV 환자에서의 매독 유행이 보고되었다. 
 

1997년~1998년 사이 헌혈자의 매독항체 양성률은 0.08%이고, 2000년에 헌혈자와 임산부, 건강검진 환자(매독 유병률이 낮은 저 위험 집단)를 대상으로 한 매독검사 양성률은 0.2%로 보고되고 있다. 따라서 공혈자(혈액을 제공하는 사람) 검사나 건강 검진, 침습적인 시술 전 검사 등으로 시행되고 있는 매독검사는 여전히 중요한 의미가 있다.

매독은 매독균(Treponema Pallidum)에 의해 신체의 거의 모든 장기 및 조직을 감염시키는 감염 질환이며 매우 다양한 임상 양상을 보인다. 조기매독 진단은 병소에서 채취한 검체로부터 직접 T. pallidum을 현미경으로 관찰하거나 전형적인 임상 증상 및 환자의 기왕력이 중요한 단서가 된다. 그러나 잠복기에는 임상 증상이나 징후를 보이지 않기 때문에 자세한 기왕력과 혈청학적 검사가 진단에 중요한 근거가 된다

2004년부터 2006년까지 국내 매독 검사의 외부 신빙도 조사 현황에 의하면 비트레포네마 검사 중에서는 rapid plasma reagin(RPR)법, 트레포네마 검사 중에서는 T. pallidum hemagglutination assay (TPHA)가 가장 많이 사용되고 있다. 비 트레포네마 검사(nontreponemal test)와 트레포네마 검사(treponemal test) 2 가지 혈청학적 검사법이 매독 선별검사뿐만 아니라 확진 검사로 이용되고 있는 실정이다.

 

RPR 검사법은 특별한 장비가 필요하지 않고 시약 값이 싸며 검사가 간편하고 빠른 결과를 볼 수 있으며 과거 감염이 아닌 현증을 진단한다는 장점이 있어 대부분의 검사실에서 매독 선별검사법으로 시행되고 있다. 비트레포네마 검사는 매독의 활동성을 잘 반영하여 매독 치료 여부를 판단하는 기준으로도 사용되며 신경 매독의 진단에 임상적인 유용성이 있다. 그러나 제2기 매독에서 전지대(prozone) 현상에 의한 위음성 가능성이 있고 제2기 매독과 HIV 동시감염자에서 때때로 보고되는 일시적인 음성전환 등의 단점이 있다. 또한 임신, 백신접종, 심근경색증, 열성질환, 마약사용자, 자가면역질환, 나병, 만성 간질환, 노령인구에서 생물학적 위양성이 존재하는 문제점이 있다. 실제로 비트레포네마 검사인 VDRL 검사의 일차매독 민감도는 89-87%, 말기매독에서는 37-94%이고 특이도는 98.7~ 99.5%로 보고되어 위양성, 위음성율이 높다는 문제가 있다.

 

전지대 현상(Prozone phenomenon)

항원 및 항체 역가(titer)가 너무 높아서 초래되는 위 음성 결과를 보이는 현상이다.

항원 및 항체 역가가 너무 높으면 항원 항체 복합체 형성을 방해하기 때문이다. HIV 환자의 경우에는 매독균 항체 수준이 매우 높아진다. 희석시키지 않은 검사 물에서도 음성을 보인다.

트레포네마 검사는 전 병기에 걸쳐 민감도와 특이도가 높아 현재의 매독 감염뿐만 아니라 과거의 매독 감염까지 알아낼 수 있는 장점이 있다. 2001 European sexually transmitted disease (STD) 지침에 의하면 TPHA나 T. pallidum particle agglutination test (TPPA)를 선별검사로 추천하였고 부가적으로 RPR 법이나 Venereal disease research laboratory (VDRL) 검사를 권장하고 또한 선별검사의 다른 대안으로 트레포네마 항원을 이용한 역 효소측정법(enzyme immunoassay, EIA)을 추천하고 있다. 따라서 우리나라에서도 매독 선별검사를 기존의 비트레포네마 검사에서 트레포네마 검사로 대치할 필요성이 대두되고 있다. 또한 연간 수만 건의 매독검사를 시행하는 검사실에서는 객관적인 결과, 검사자에 의한 판독 차이 최소화를 위해 매독검사를 자동화 검사로 대치할 필요성이 있다.

 

최근 자동화 장비로 검사하는 Mediace Rapid plasma reagin (RPR 정밀), Treponema pallidum latex agglutination(TPLA 정밀) (Sekisui, Japan)법이 소개되었다. Mediace RPR과 TPLA는 대량 검사 수행이 가능한 정량적 측정법이고, 자동화 검사로서 감염 위험이 적고, 검사자간 결과 판독의 차이를 보이지 않는 장점을 가지고 있는 검사이다

 

혈청 검사에 의한 매독 진단 지침

 

선별 검사로는 효소 면역법(enzyme immunoassay)이나 비 트레포네마 검사와 트레포네마 검사를 동시에 시행하는 경우도 있다. 그러나 VDRL, RPR 등 비 트레포네마 검사를 선별검사로 시행하고 FTA-ABS, TPPA(Treponemal pallidum particle agglutination), TPHA(T. Pallidum hemagglutination assay) 등 트레포네마 검사를 확진 검사에 이용하고 있다.

 

이처럼 매독 진단을 위한 검사법이 다양하고 두 가지 검사 방법을 진단에 이용 해야 하는 이유는,

 

1. 한가지 혈청학적 검사만으로는 과거 감염과 현증을 구별할 수 없고,
1. 비트레포네마 검사는 생물학적 위양성과 위음성을 보이는 문제가 있으며 (발병초기 및 말기 매독에 위음성)
1. 심지어는 트레포네마 검사도 위양성 및 위음성을 보일 수 있고
1. 또한, VDRL, TPHA, FTA-ABS 등은 검사 시간이 오래 걸리고 검사한 사람의  판독 결과에 차이가 있기 때문이다.

 

따라서 생물학적 위양성 가능성을 최소화하고 민감하면서 간단하게 검사할 수 있는 자동화 기법이 필요하다. 최근 라텍스 응집 비탁법을 기본으로 한 생화학 자동분석기가 등장하였고 정량 검사가 가능한 비 트레포네마 검사 시약인 Mediace RPR (Sekisui Chemical Co., Ltd, Osaka, Japan)과 트레포네마검사 시약인 Mediace TPLA (T. pallidum latex agglutination, Sekisui Chemical Co.) 시약이 도입되었다.

 

자동화 매독 검사법, Mediace RPR과 TPLA 검사

Mediace RPR 시약과 TPLA 시약을 이용, 측정하여 Mediace RPR 결과치가 1.0 R.U. 이상인 경우 및 TPLA의 결과치가 10.0 T.U. 이상인 경우 양성으로 판정한다(RU: RPR Unit, TU: Titer Unit)

 

TPLA검사는 라텍스와 같은 시약 자체에 의한 위양성이 존재한다. Mediace RPR 양성인 예는 지질항원이 첨가되어 있지 않고 라텍스만으로 구성된 시약인 lipid antigen free latex 시약으로 검사한다. 이 검사에서 양성이면 라텍스에 대한 비 특이적 항체의 존재를 의미하기 때문에  lipid antigen free latex 검사에서 음성을 보일 때에만 최종 양성으로 판정한다. Mediace RPR lipid antigen free latex 시험 전에는 양성이었지만, 최종적으로 음성을 보일 경우에는 “위양성”으로 정의하며 Mediace RPR 최종 양성이고 TPLA 음성일 때 “생물학적 위양성”으로 정의한다.

 

TPLA 양성인 예는 매독 항원으로 구성된 TPLA 중화 시약으로 검사를 시행한 후 다음 식으로 계산하여 0.5 이상일 때 최종 양성으로 판정한다.

* (TPLA 결과-TPLA 중화 시험 결과)/TPLA 결과*

중화 시험 결과 최종 음성으로 판정된 경우는“위양성”으로 정의한다.

 

요약(Medicace RPR(RPR 정밀)검사와 TPLA 정밀 검사)

라텍스 응집 비탁법을 기본으로 생화학 자동 분석기로 검사하는 자옫화 기법인 RPR 정밀 검사와 TPLA 정밀 검사는 기존의 수시 검사법에 비해 검사시간이 단축되며 검사자의 주관적 판단에 의한 편차 없이 객관적으로 검사 결과를 판독할 수 있는 장점이 있다. 또한 결과 입력시의 Clerical error(사무 종사원 실수)를 방지할 수 있다는 장점도 있다. 또한 RPR 정밀 검사의 경우 매독 치료 시 역가가 다른 검사보다 빨리 감소하여 음성으로 반전되는 속도가 빠르기 때문에 치료된 매독의 경우 기존의 RPR 수기 정성 검사에서 약양성으로 나오는 결과들이 음성으로 나타날 확률이 높아져 치료 판정에 유익하다.

 

 

 

VDRL, TPHA 검사

VDRL은 희석하지 않은 검체에서 양성을 보일 때 양성으로 판정하고 TPHA는 1:80 희석에서 육안 관찰하여 적혈구 응집이 있을 때 양성으로 판정한다. 그리고 1:40이나 1:20에서만 양성인 경우는 약 양성으로 판정한다.

 

매독 항체 검출을 위한 IgG/IgM immunoblot 검사

TPLA와 TPHA 결과에 차이를 보인 경우에는 RecomBlot Treponemal IgG/IgM (Mikrogen GmbH, Martinseried, Germany) 검사를 진행한다.

 

RecomBlot Treponemal IgG/IgM은 T. pallidum 항원인 Tp47, TmpA, TP 37, TP 17, Tp 15에 대한 IgG 또는 IgM 항체를 검출하는 western blotting 법이다. 판정은 각 항원 별 항체 유무를 점수로 환산하여 IgG인 경우 2점 이하는 음성, 3~4점은 경계 양성(borderline positive), 5점 이상은 양성으로 판정하고, IgM의 경우에는 2점 이하, 음성, 3점은 경계양성, 4점 이상은 양성으로 판정한다.

 

Mediace RPR, TPLA의 양성률, 위양성률 및 생물학적 위양성률

 

1. Mediace RPR 양성이고 lipid antigen free latex 검사에 음성이면 위양성으로 판정한다.
1. Mediace RPR 양성이고 TPLA가 음성이면 생물학적 위양성으로 간주한다.

 

VDRL, RPR 등의 시약에 이용되는 항원의 정제기술이 발전되었지만, 비트레포네마검사는 여전히 여러 만성감염과 자가면역 질환 등에서 5-30% 의 생물학적 위양성을 보인다.

저 위험 군에서 Mediace RPR 검사의 생물학적 위양성률은 보고된 위양성률 보다 높다. 그 이유는 유병률이 낮은 집단의 양성 예측률이 낮기 때문이다. 건강 검진 환자는 더욱이 양성 예측률이 낮아 생물학적 위양성률은 VDRL과 별 차이가 없다. 따라서 유병률이 낮은 집단을 대상으로 Mediace RPR 선별 검사를 할 때에는 라텍스에 반응하는 비특이적 항체를 관찰하는 lipid antigen free latex 시약을 이용한 검사가 필요하다. 또한 트레포네마 검사인 TPLA 위양성 여부도 TPLA 중화시험에 의해 확인하는 것이 원칙이다.

 

Mediace RPR과 VDRL 등 선별검사로 이용되는 비트레포네마검사, 2 종류 가운데 어느 것이 우수하다고 결론내기는 어렵다. 양성 결과를 보이면 트레포네마 검사로 확진해야 한다. 그러나 FTA-ABS 검사가 확진 검사의 gold standard로 알려져 있지만, 위양성의 위험이 있고 IgG 검사의 경우 초기 매독의 20%가 위음성 가능성이 있다고 보고되고 있기 때문에 또 다른 확인검사로 western blot법이 제시되고 있다. TPLA와 TPHA결과의 차이를 보일 때는 recomBlot Treponemal IgG/IgM를 이용한다.

 

RecomBlot Treponemal IgG/IgM

 

시약은 T. pallidum의 항원들 중 항원성이 강해 매독 진단에 있어 중요한 역할을 하는 47, 17, 15 kDa의 분자량을 갖는 지단백인 TP 47, TP 17, TP 15와, TmpA, Tp 37 항원들로 구성되어 있다.

 

Western blot 법의 민감도는 93.8%, 특이도는 100%로 보고되고 있다.

Tp 47에 대한 항체 검사는 조기매독에서 양성을 보이고 치료 후 음성으로 전환될 가능성이 높은 항체다. TPLA 검사는 주로 Tp 47을 주 항원으로 이용하고 있기 때문에 TPLA가 TPHA에 비해 확진 검사로써 더 우수하다.

 

Mediace RPR 양성이고 TPLA 양성일 때 중앙값은 1.8 R.U. 생물학적 위양성을 보인 경우의 중앙값은 1.3 R.U. (1-2.3)이며 생물학적 위양성일 때 의미 있게 낮은 값을 보인다. 따라서 위양성이 배제된다면 Mediace RPR 결과치가 높은 환자는 TPLA 양성 매독의 가능성이 높음을 시사한다.

 

요약

자동화 Mediace RPR법의 생물학적 위양성률이 기존의 VDRL의 위양성률과 별 차이가 없고 T. pallidum latex agglutination (TPLA)도 라텍스에 의한 위양성률을 배제하기 위해 양성인 검체에 대하여 중화 시험을 할 필요성이 있다. 이는 TPLA가 트레포네마 자동화 검사임에도 불구하고 또 다른 절차가 필요하다는 뜻이며 이는 자동화 매독 검사를 선택할 때 중요한 문제가 된다.

 

1. Mediace RPR의 생물학적 위양성률은 VDRL의 생물학적 위양성률과 큰 차이가 없다
2. Mediace RPR은 라텍스와 비 특이 결합에 의해 위양성 가능성이 있기 때문에  Mediace RPR 양성일 때는 lipid antigen free latex 시약을 이용해 위양성 유무를 확인한다
3. TPLA 양성일 때는 TPLA 중화시험으로 위양성 여부를 확인한다
4. 자동화 검사 방법인 TPLA는 TPHA보다 recomBlot Treponemal IgG/IgM과 일치도가 높다.
5. Mediace RPR과 TPLA는 대량 선별검사가 가능하고, 정량적 측정이 가능하며, 감염 위험이 적고, 결과 판독의 검사자간 차이를 보이지 않는 장점이 있다.

 

2001년 유럽 매독관리 지침과 2006 Center for disease control and prevention (CDC) 성병치료지침에 의하면 무증상의 잠복기 매독이나 비트레포네마 검사 음성이지만 두 개의 서로 다른 트레포네마 검사 양성인 사람에게는 치료를 권하고 있다.

 

결과해석

 

RPR(정밀)	TPLA(정밀)	결과 해석
+	+	가)치료되지 않은 매독 나)치료 완료 후에도 지속적으로 남은 경우 다)다른 트레포네마 감염 라)모두 위양성인 경우(자가면역질환,임신 등)
-	+	가)치료 완료(성공) 나)치료되지 않은 경우의 3기 매독 다)1개 매독(초기 라)2기 매독에서 prozone 현상으로 RPR이 음성 마)TPLA 위양성(자가 면역 질환, 임신 등) 바)진행된 HIV 감염
+	-	위양성(자가 면역 질환, 임신등)
-	-	가)매독 감염이 없다 나)1기 매독 초기(잠복기) 다)치료 후 1기 매독 라)HIV 감염 환자의 일부

 

매독 선별 검사를 RPR 정밀 검사하여 양성을 보일 때는 임상적 판단을 돕기 위해 RPR 정량(titer) 결과를 함께 보고한다. 이 RPR titer를 참고하여 필요에 따라 TPLA 정밀 검사를 한다.

 

 

검사명	참고치
RPR 정밀(Medicace RPR)	Non-reactive<1.0 RU
TPLA 정밀	Non-reactive<10.0 TU

 

RU: RPR Unit, TU: Titer Unit

 

 

매독은 Treponema pallidum에 의해 야기되는 전신성 질환이다. 매독에 감염되면 1기 감염 (감염 부위의 경성하감(chancre)), 2기 감염(발진, 피부점막 병변, 선병증) 혹은 3기 감염(심장, 신경계, 안과, 청각, 또는 고무종(gumma)성 병변)에 의한 증상 또는 징후가 발현될 수 있다. 그리고 잠복기 동안 혈청학적 검사를 통해 진단할 수도 있다.

후기 잠복매독 및 3기 매독의 치료는 이론적으로 더 오래 걸릴 수 있다. 그 이유는 매독균이 더욱 느리게 분열하기 때문이다.

 

 

 

 

1) 매독 혈청학적 검사

 

병변 조직이나 삼출물을 암시야 현미경으로 관찰하거나 형광항체검사는 조기 매독을 확진할 수 있는 방법이다. 매독에 대한 두 종류의 혈청학적 검사에 의해 추정진단이 가능하다. 2 종류의 혈청 검사란 Venereal Disease Research Laboratory(VDRL)와 Rapid plasma regain(RPR)등 비트레포네마(nontreponema) 혈청 검사와 Fluorescent treponemal antibody absorption(FTA-ABS)과 Microhemagglutination-Treponema pallidum(MHA-TP)등 트레포네마 혈청 검사이다.

 

한가지 방법만으로는 매독 진단이 불충분하다. 다른 질환에 의한 위양성 결과를 보일 수 있기 때문이다.

비트레포네마 혈청검사에 의한 항체 측정치는 일반적으로 질환의 활성도와 상관성이 있다.

 

매독 치료 후에는 비트레포네마 혈청검사가 음성화 되는 것이 이상적이다. 하지만 일부 환자는 비트레포네마 항체가 저 역가로 장기간 지속되거나 때로는 평생 동안 지속되기도 한다. 이 반응을 “Serofast reaction”이라고 한다.

 

Treponema 혈청 검사 결과 양성 반응을 보이는 경우에는 치료나 활성도에 관계 없이 평생 동안 반응을 나타낸다. 그러나 1기 매독에서 치료된 환자의 15~20%는 2~3년 후 혈청학적 음성으로 반전될 수도 있다.

 

Treponema 혈청검사의 항체 측정치는 질환의 활성도와 관련성은 희박하다. 따라서 치료 반응을 평가하기 위해 사용하지 않는다.

 

2) 에이즈 환자(Human Immunodeficiency Virus, HIV)의 혈청학적 검사

 

HIV 감염자는 혈청학적 검사결과가 비정상으로 나타날 수 있다. 따라서 임상적으로 초기 매독이 의심되는 경우에는 생검 및 현미경 검사를 고려해야 한다. 그러나 대부분의 HIV 감염 환자의 매독 진단 및 치료 반응 평가에 혈청학적 검사는 신뢰할 수 있다.

 

3) 신경매독의 혈청학적 검사

 

신경매독의 진단은 한가지 검사로는 불충분하다. 신경매독은 혈청학적 검사 결과, 뇌척수액(cerebrospinal, CSF) 세포 수 혹은 단백질 이상 또는 VDRL-CSF 반응 등을 복합적으로 판단하여 진단을 내린다.

신경매독이 있을 때는 일반적으로 CSF의 백혈구 수치가 증가하며 (>5 WBC/mm³), 그것은 또한 치료 효과를 판단하는데 민감한 방법이다. VDRL-CSF는 CSF의 표준적인 혈청학적 검사이다. CSF가 혈액에 오염되지 않은 상태라면 CSF-VDRL에 양성 반응을 나타내면 신경매독으로 진단한다. 그러나 VDRL-CSF는 신경매독이 있더라도 음성반응을 나타낼 수도 있다. 일부 전문가들은 CSF로 FTA-ABS를 시행할 것을 권하고 있다. CSF FTA-ABS는 VDRL-CSF 보다는 특이도가 낮지만 민감도가 높기 때문에 일부 전문가들은 CSF FTA-ABS 검사에서 음성 반응이 나오면 신경 매독을 제외 시킬 수 있다는 주장도 있다.

1기 및 2기 매독 환자의 경우 T. pallidum이 쉽게 CSF를 침입하지만 치료 후에는 신경매독으로 진행하는 경우가 드물다. 따라서 신경학적 혹은 안과 증상이나 징후가 없을 때의 척수천자는 1기 혹은 2기 매독환자의 기본 검사는 아니다.